A indústria farmacêutica brasileira busca continuamente inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos. Quebrando paradigmas, este trabalho retrata a maneira mais rápida e segura para alavancar o lançamento de produtos.
A solução
O melhor caminho para o desenvolvimento de medicamentos genéricos e estratégia sempre seguida pela equipe da Nanotimize é dividida em 3 partes principais:
- Etapas de pesquisa e levantamento de informações: pesquisa bibliográfica, deformulação do medicamento referência e estudos de pré-formulação;
- Scale up – Transferência de Tecnologia;
- Definição de fórmula.
Ponte para um prático sistema de garantia da qualidade
‘‘Melhor entendimento do produto, melhor conhecimento, geração de dados mais seguros e maior coleta de informações sobre o produto ao longo de todo o processo podem revelar gargalos técnicos a serem controlados com mais atenção pela equipe de qualidade.’’
Dr. José Antônio Martins, Especialista em quimiometria aplicada ao desenvolvimento de formulações.
Deve-se ter mais cuidado com a geração de dados nas etapas de bancada. Os estudos de deformulação e pré-formulação, quando realizados de maneira correta, conseguem prever diversos problemas nas plantas pilotos e industriais.
A dinâmica atual de desenvolvimento de medicamentos em território nacional é bastante empírica e pobre de histórico técnico. Este fato, aliado à alta demanda interna rnr lançamento de formulações acarreta em excessivos gastos para que os prazos sejam cumpridos.
Pesquisa bibliográfica
O levantamento de histórico técnico relacionado ao princípio ativo e à formulação referente não gerou grandes informações sobre a compatibilidade físico-química entre os insumos e informações sobre o processo de produção.
O que temos de informação:
O princípio ativo apresenta polimorfismo
O polirnorfismo, neste pode gerar uma série de diferenças físico-químicas, como por exemplo, a solubilidade, que pode impactar de modo negativo a biodisponibilidade, e incompatibilidade com algum dos excipientes, afetando a Mais a frente, no o polimorfismo pode ser um gargalo para a fluidez do e dureza do comprimido, entre outros.
O medicamento referência tem em sua fórmula sete excipientes, um corante e é um comprimido revestido
Com funções essenciais na formulação, entre elas, do fármaco e organismo humano, controle de entre outros; o revestimento tem em sua composição substancias que podem, também, gerar incompatibilidade com o núcleo e, assim, impactar na qualidade do produto.
Deformulação – Engenharia Reversa do Medicamento Referência
Sabe-se que as espectroscopias são análises altamente sinérgicas com a análise multivariada, pois cada composto químico apresenta um espectro característico e através da combinação com a quimiometria é possível quantificar cada composto da mistura.
Work steps da deformulação
- DoE de mistruras;
- Espectroscopia Raman;
- Construção de modelos de análise multivariada para geração de respostas.
Consideramos apenas sete excipientes e o princípio ativo na de misturas para planejamento experimental, uma vez que o corante está presente apenas no revestimento. Iniciamos o DOE com base em prévia pesquisa bibliográfica.
Com espectroscopia Raman, analisamos 28 misturas e comprimidos do referência de três lotes distintos para avaliar suas proximidades quantitativas através da aplicação das ferramentas de análise multivariada MSC e PLS.
Tivemos como respostas que os excipientes 5, 6 e 7 não estavam presentes no núcleo e, então, que eles estariam apenas contidos no revestimento. A presença desses excipientes no núcleo prejudicaria muito a biodisponibilidade do fármaco.
Além disso, como será visto nos estudos de pré-formulação, o excipiente 5 é incompatível com o ativo, o que muito provavelmente resultaria em problemas na estabilidade do medicamento final. Partimos para a segunda etapa, realizando o 20 DOE de misturas para aproximar ainda mais nossos protótipos da formulação referência.
Nesta etapa 14 protótipos planejados pela Nanotimize, somados ao medicamento referência passaram pela mesma dinâmica analítica realizada na etapa anterior e, de acordo as respostas geradas com análise multivariada, chegamos a um perfil quantitativo bastante estreito em relação ao medicamento referência.
Estudos de pré-formulação
1º – Caracterização do ativo – Análises realizadas em conjunto (IR, DSC, TGA e Tamanho de Partícula) comparadas a dados descritos na literatura indicam que o princípio ativo que estamos trabalhando é o polimorfo correto.
2º – Compatibilidade físico-química – Realizamos um planejamento de misturas binárias entre ativo e excipientes que foram analisadas por IR, DSC e TGA. Nesta etapa temos que, obrigatoriamente, estudar compatibilidades dos ativos com os excipientes presentes no medicamento.
Respostas encontradas
- Ao analisar os componentes do núcleo, podemos afirmar que não há interações físico-químicas relevantes entre o princípio ativo e os excipientes;
- No entanto, é possível afirmar que o princípio ativo mostra uma forte interação com o excipiente 5, presente no revestimento;
- Possivelmente o excipiente 7 solubiliza o princípio ativo.
Como podemos afirmar isto?
Podemos afirmar com base nas análises IR, DSC e TGA que o excipiente 5 poderá trazer problemas de estabilidade, pois ele provavelmente decompõe o ativo.
Também com base nas análises IR, DSC e TGA afirmamos que o excipiente 7 poderá solubilizar o princípio ativo, o que ocorre sob aquecimento (90ºC ou mais). Este excipiente apresenta um ponto de fusão consideravelmente menor que o ativo e na análise por DSC observou-se o sinal de fusão do
excipiente e não se observou o sinal de fusão do ativo.
Relatos na literatura mostram que este excipiente pode solubilizar fármacos quando aquecido.
Como contornar este problema?
Já contornamos a primeira barreira através dos estudos de deformulação, onde descobrimos que o excipiente 5 não está presente no núcleo e, deste modo, não estará em contato direto com o princípio ativo. Dessa forma, para este caso, podemos ignorar a possibilidade de decomposição do ativo.
O excipiente 7 pode solubilizar o princípio ativo ao atingir temperaturas acima de 90ºC. O fato do excipiente 7 solubilizar o ativo sob aquecimento não seria problema, visto que o processo não terá temperaturas na faixa encontrada para a solubilização.
Com este trabalho buscamos obter melhor conhecimento sobre o produto e suas possíveis
falhas futuras, principalmente para garantir estabilidade, qualidade, redução de custos e maximização de resultados.
As respostas geradas
Unindo as ferramentas para Deformulação e Pré-formulação:
- Geramos informações importantes sobre a natureza físico-química da formulação e seus possíveis impactos;
- Construímos um histórico técnico importante para a qualidade e manutenção do produto final;
- Estreitamos a faixa de quantificação de nossos protótipos em relação ao medicamento referência;
- Separamos os excipientes presentes no núcleo e no revestimento;
- Garantimos maior previsibilidade nas próximas etapas: transferência de tecnologia e testes de bioequivalência e biodisponibilidade.